药物基因组学——预测药物的有效性

| 2010年05月30日

 

引言
 
我们每个人都会对所处的环境、食用的食物和服用的药物产生不同的反应。这种我们对药物产生反应的方式可能意味着:一种药物对某个人是有效的而对其他人却无效,或是即便在相同的剂量下,这种药物对某个人是安全的而对其他人却是危险的。
 
许多药物在体内会在酶的催化下进行代谢反应而发生改变。在一些情况下,一种有活性的药物经代谢反应后变得活性消失或是降低。在另外的情况下,一种无活性或是低活性的药物在代谢反应后变得活性升高。因此,我们在药物治疗中所面临的一项挑战,便是要确保药物的活性形式在体内停留足够长的时间来充分发挥它的作用。但是,人群中一些人,其体内的酶与正常人会有微小的差别,所以这些人对药物代谢的速度可能会变的过快、过慢或是不能代谢——这意味着有一些药物在他们体内发生效应之前便被排泄出体外,或是在体内停留时间过长,积累的量超过安全水平。
 
药物基因组学是研究编码药物代谢酶的基因序列的多态性以及药物在体内如何代谢的一门学科。通过研究编码参与药物代谢的酶的基因,医生在为患者开处方时,可以确定增大或是减少药物的剂量,甚至是换用别的药物。为了避免药物之间的相互反应,医生也应考虑处方中所用的药物是否受到患者服用的其他药物的影响。
 
目前医生通常会为患者从几种候选药物中选择一种作为处方药物。他们会根据患者的体重、性别和年龄等因素确定一个标准剂量,并根据患者在药物治疗中的病情变化和在药物试验中是否会发生不适或是其他危险的副作用来调整药物的用量。根据抽血检验来检测药物在患者体内的浓度,医生会增加或减少患者药物用量,使患者体内的药物浓度保持在已确定的治疗浓度范围内。遵循的这种程序被称为“治疗药物浓度监测”。如果一种药物在治疗中无效或是无法控制患者的病情,那么医生会为患者换开另一种药物,需要重新启动这个程序。
 
药物基因组学可以让医生根据患者的基因序列给予患者个体化的药物治疗。对于已确定的药物,药物基因组学会帮助医生预先确定药物用量,更好地达到预期的治疗效果,同时还能减少不良反应的发生。
 
进行药物基因组学检测的好处
 
与其他的基因检测相比,药物基因组学检测只需少量标本,如血液或口腔粘膜上刮取的脱落细胞。检测的结果会帮助医生预测患者是否会对药物治疗有反应,结果可在数小时内给出,而不需数天或是数周的时间。对患者反复检测,并可大大降低药物治疗带给患者的风险。最后,医生可获得关于患者的宝贵的信息资料,这是其他检测方法不能得到的。
 
患者代谢药物的能力
    
在开始药物治疗之前,应先对患者进行药物基因组学检测,以此来确定他们对药物的代谢能力的不同,这是进行研究的关键的新兴领域。当医生和患者在选择目前和以后的药物治疗和药物用量时,这些代谢资料会给他们提供非常有用的信息。
 
在肝脏中有许多不同种类的酶参与药物的代谢。编码这些酶的基因序列的遗传变异对药物代谢速率的影响是相对普遍的,但是在不同种族背景下,基因序列的遗传变异模式却有着显著的差别。这些酶包括:
·细胞色素P450家族
·N-乙酰转移酶
 
    细胞色素P450家族细胞色素P450CYP)家族是研究最为关注的一类酶,大概有50种肝脏酶。这些酶参与30多种药物的代谢,包括抗抑郁剂、抗癫痫药和心血管药。根据CYP酶,可把患者的药物代谢速率分为低速,正常和超速。这些分类是由于患者CYP相关基因序列的差异造成的。对一种药物是低速代谢的患者,当他服用标准剂量的这种药物时,由于他对该药的代谢速度缓慢,会导致其血液中药物浓度升高,这就有潜在地发生副作用的可能,并增加了发生药物中毒的风险。对于一个超快速药物代谢患者,由于其对该药物的代谢速度过快而无法发挥药物的全部效应,这就使得这些患者服用标准剂量的药物可能是无效的。因此药物的用量必须根据患者药物代谢的速率作出调整。CYP家族的重要性体现在它能够影响多种药物的代谢,有很大一部分人的药物代谢速率是低速或是超快速。
 
N-乙酰转移酶:这种肝脏酶可以激活或是灭活一些药物。一些患者对药物乙酰化(一种代谢反应)的速度缓慢,而另一些患者乙酰化的速度很快。乙酰化速度慢的患者在服用如普鲁卡因胺、异烟肼、肼苯哒嗪和磺胺类等药物时,可能会发生药物中毒。乙酰化速度快的患者服用异烟肼或肼苯哒嗪可能是无效的。有40%-70%的高加索人和非洲裔美国人被认为乙酰化速度缓慢。
 
巯基嘌呤甲基转移酶(TMPT):这种酶参与免疫抑制剂硫唑嘌呤和其他的巯基嘌呤药物如6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤(用于治疗儿童急性淋巴系白血病和自身免疫性疾病)的代谢。由于每个TPMT基因的拷贝都会产生一些TPMT酶,这就可以根据酶的活性水平,将人群分成3组:低/低、低/高、高/高或是缺乏、中间、正常。在高加索人和非洲裔美国人中,大约每300人便有一个是TPMT缺乏的。如果这些TPMT缺乏的患者服用标准的药物剂量,会发生严重的造血系统中毒。他们中的许多人只需服用“正常”剂量的十分之一,便可达到预期的药物治疗效果。
 
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶:这种酶参与化疗药物伊立替康(irinotecan的代谢,这个药物是用来治疗转移性的大肠癌。编码这种酶的基因的改变,可影响患者对伊立替康的主要活性代谢产物的降解能力。这会导致患者血液中药物浓度升高,增加了发生副作用的风险,包括血细胞减少和严重的腹泻。
 
 
前景展望
 
药物基因组学已经对指导药物治疗产生了影响。随着更多相关资料被报道,这项检测会得到更广泛的认可,最终成为标准的检验项目。在未来的几年将会出现药物与药物相互联系构建的平台。
 
现在,科研人员被一些富有前景的药物吸引,特别是作为移植后的免疫抑制剂和肿瘤治疗的药物。在患者接受器官移植手术之后,需服用免疫抑制剂,为了有效地预防免疫排斥反应同时避免药物毒副作用的发生,免疫抑制剂在血液中的浓度必须控制在一个狭窄的范围内。药物基因组学检测可以在患者接受器官移植手术前进行,有助于医生选择适当的免疫抑制剂和合适的剂量进行个体化治疗。
 
对于肿瘤的治疗,患者对化疗药物的耐受能力和肿瘤组织对治疗的反应都很重要。药物基因组学检测一方面可以确定患者对哪些药物,在多少剂量下能够进行有效的代谢,另一方面可以确定肿瘤组织对哪种治疗药物起反应。药物基因组学有助于新型抗肿瘤药物的研发,这类药物能够以肿瘤细胞为靶点,而不影响其他正常的组织和细胞。这会使得肿瘤的治疗变得更加安全有效。
 
药物基因组学能够使制药工业将更多的药物推向市场,这些药物可以针对特定的患者进行设计,这样医生和患者便能从中获得很大的帮助。最后,药物基因组学检测的目的就是通过使患者得到更加个体化的治疗,减少医学和药物治疗中的不确定性,更好的提升患者的生活质量。应认识到是:由于不同患者对药物治疗的反应不同,我们应该致力于个体化的药物治疗,使药物基因组学成为个体化药物治疗必不可少的一部分。

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